韦昌辉滥杀无辜激起民愤，天王下令“合朝同心”，将韦昌辉处死，首级送石达开。
　　事变后，洪秀全追封杨秀清为“传天父上主皇上帝真神”。将自己的第五子过继给杨秀清，将其被害之日定为“东王升天节”。要臣民们“代代莫须忘”。

晚年
　　清军开始进迫天京，在陈玉成和李秀成等人支撑下，太平军在数年间阻止了清军的很多攻势。1859年，族弟洪仁玕抵达天京，洪秀全大喜，封仁玕为军师、干王，总理天国朝政。由于洪仁玕未有立功而封王，洪秀全怕其他人不服，再次封异姓为王。后来洪秀全分散诸王权力，开始滥封王爵。
　　1861年12月间，英国海军提督何伯与参赞巴夏礼到天京，向洪秀全提出以事成后平分中国为条件，协助太平天国打败清朝。洪秀全态度坚决，断然拒绝英国人的建议，在维护国土完整和主权方面，态度明确和坚定。英国人见无法从太平天国那里获得利益便转而支持清朝。清朝为镇压太平军于是勾结洋人，出卖国家利益。
　　1862年，陈玉成英勇就义后，形势急转直下，天京附近据点逐一陷落。洪秀全晚年，思想保守，陷入了宗教迷信。李秀成知道天京难以久守，向洪秀全建议放弃天京，转战中原，被洪秀全拒绝。面对困境，洪秀全没有采取适当的对策，却向将士宣称将有天兵下凡，驱走清兵。

死因之谜
　　1864年3月，天京合围后，城内粮食不足，洪秀全带头吃“甜露”（草团）充饥，因而致病。1864年6月1日（同治三年四月二十七日），洪秀全病逝天京，清军在城陷后将他的遗体毁掉。
　　李秀成是太平天国后期的主要将领，洪秀全去世时，他在天京主持天京保卫战，对天王府的情况当有较确切的了解。曾国藩刊刻的《李秀成自述》中，言及洪秀全之死：“天王（洪秀全）斯时焦急，日日烦躁，即以四月二十七日服毒而亡。”其后半部分中说：“天王之自杀，更令全局混乱。”太平天国的对手、曾国藩在一八六四年六月二十三日（7．26）的奏稿中说：“首逆洪秀全实系本年五月间，官军猛攻时，服毒而死。”同年七月初七日又奏称：“有伪宫婢者，系黄姓女子，即手埋逆尸者也，臣亲加讯问。据供，洪秀全生前，经年不见臣僚，四月二十七日因官军急攻，服毒身死，秘不发丧。而城里群贼，城外官兵，宣传已遍，十余日始行宣布。”根据上述资料，大多史家认为洪秀全系“服毒自杀”。郭廷以说洪秀全之死，“以服毒说为近真”；简又文在《太平天国全史》中指出，洪秀全自杀是“事实”；罗尔纲《太平天国史稿》根据《李秀成自述》内容，认为洪秀全“四月十九日（天历，即1864．6．1）服毒逝世”。但当时的学者对洪秀全自杀说，已有一定程度的怀疑。