在当时的清朝许多国民由于抽鸦片而体质虚弱，难于戒除烟瘾，导致白银大量外流，国库虚空，民生困苦。洪秀全通过制定严厉的刑罚来禁止鸦片的买卖，起到了良好的效果。在主权原则上，洪秀全对清朝签订的丧权辱国的不平等条约一概不认可。

天京事变
　　1856年（咸丰六年）6月，太平军攻破清军向荣的江南大营，解天京三年之围。向荣在8月9日死后，其死讯不久便传入天京，东王杨秀清见当时太平天国形势大好，另有图谋，以“天父下凡”为由迫天王封他为“万岁”。
　　天王洪秀全与东王杨秀清的矛盾日渐加深。北王韦昌辉在这时请求天王诛杀东王，天王伪作不忍。洪秀全知道北王韦昌辉、翼王石达开及顶天燕秦日纲对东王不满，后来东王有弑君篡位之企图。1856年，天王密诏北王、翼王及顶天燕秦日纲铲除东王。韦昌辉在9月1日到天京，与秦日纲在夜间入城，2日凌晨突袭东王府，杨秀清及其家人被诛，史称“天京事变”。翼王石达开抵达天京后，责备韦昌辉滥杀，二人不欢而散，石达开当夜逃出城外，韦昌辉其后尽杀翼王府中石达开的家属。石达开从安庆起兵，声讨韦昌辉，此时在天京以外的太平军大多支持石达开。东王、北王与燕王先后被诛。翼王石达开在天京主政一段时间，为洪秀全所忌，洪秀全封自己的亲兄弟洪仁发、洪仁达为王，以牵制石达开，引起石达开不满。1857年石达开受猜忌带领大军负气出走，脱离天王指挥。自天京事变及翼王出走后，洪秀全虽然掌握了朝政大权，太平天国却开始走下坡。
　　洪秀全重用陈玉成、李秀成诸后起良将，自兼军师，又采取减赋和加强宗教宣传等措施，渡过难关。1863年（同治二年）冬，天京为清军围困，粮尽援绝，洪秀全拒绝李秀成突围的建议，固守天京。同治三年四月病卒。所著诗文及诏旨、文告等多收入《太平天国》（中国近代史资料丛刊之一）及《太平天国史料》等书中。

另外一种解读
　　韦昌辉对于杨秀清主管国事不服气，表面上唯唯诺诺，毕恭毕敬，实际上心里早就暗藏杀机。1856年下，杨派韦“督师”江西，韦昌辉屡战屡败，因为惧怕惩处，随领兵3000偷偷回京，奔赴天王府求情。洪秀全斥责说道：“遣尔往援庐州，何得擅回，罪当诛。”韦昌辉走投无路，遂孤注一掷，突袭东王府，杀东王府以及其部署两万余人。石达开从湖北回到天京，斥责韦昌辉滥杀无辜。韦昌辉又欲加害是石达开。石达开逃到天王府，韦昌辉兴兵攻打天王府。石达开连夜出逃，韦昌辉杀其全家老少。石达开逃到武昌后，兴兵四万讨伐韦昌辉。