万历四十八年（1620）三月，朱翊钧因长期酒色无节，加上辽东惨败，国事困扰，终于病重不起。七月二十一日，在弘德殿咽下了最后一口气，终年五十八岁。二十二日发丧，二十三日颁布遗诏，命皇太子朱常洛嗣位。九月初十日尊谥号神宗范天合道哲肃敦简光文章武安仁止孝显皇帝，庙号神宗。十月初三日，安葬于定陵。

为政举措

　　政治

　　●官吏考核

　　万历初年的政治改革主要措施是“考成法”，是万历元年（1573）推行的。它是针对官僚作风和文牍主义而提出的，意在“尊主权，课吏职，信赏罚，一号令”，提高朝廷机构办事效率。按照考成法的要求，事必专任，立限完成；层层监督，各负其责。明神宗说：“事不考成，何由底绩。”其特点是改变国家机构的运作机制：以内阁监控六科，六科监控部院，部院监控地方抚按，最后使“部权尽归内阁”。六科和部院原是直接向皇帝负责，把它们变为受内阁制约，听从内阁指挥，实有悖于祖宗旧制，实质上是将一部分皇权转移到内阁。这是张居正对明代官制的一次重大变革。

　　●早朝制度

　　隆庆六年（1572），朱翊钧即位，关于早朝这一仪式有了折中的变通办法。根据大学士张居正的安排，一旬之中，逢三、六、九日早朝，其他日子则不朝，以便年轻的皇帝可以有更多的时间攻读圣贤经传。这一规定执行以来已近15年，越到后来，圣旨免朝的日子也越来越多。与此同时，其他的礼仪，如各种祭扫，皇帝也经常不能亲临而是派遣官员代祭。实际上，神宗的早朝，即使按规定举行，较之前代，已经要省简多了。首先是早朝的地点很少再在正殿，而且在一般情况下早朝人员都不经午门而集结于宣治门，所有骏马驯象的仪仗也全部减免不用。其次，御前陈奏也已流于形式，因为所有陈奏的内容都已经用书面形式上达，只有必须让全体官员所知悉的事才在早朝时重新朗诵一过。

　　●清算张居正

　　从万历九年（1581）到万历十年（1582）间，张居正一直没有请假，坚持办公。次年二月，张居正旧病复发，虽然屡经名医医治，但是张居正自己也知道，自己“精力已竭”，“不过行尸走肉而已” ！万历十年（1582）六月二十日，张居正病逝。朱翊钧为之辍朝一天，给予张居正崇高的待遇：谥文忠，赠上柱国衔，荫一子为尚宝司丞，赏丧银500两。然而，两年之后的万历十二年（1584）八月，朱翊钧在都察院参劾张居正的奏疏中批示道：“张居正诬蔑亲藩，侵夺王坟府第，管制言官，蒙蔽我聪明。专权乱政，欺骗主上忘恩负义，谋划国家不忠。本会断棺戮尸，念效劳有年，姑且免去全部法追论。”（即说张居正无视皇帝权威，钳制言官，擅权乱政。）