嘉祐二年（1057），苏辙进士及第，不久就给枢密使韩琦写信，希望得到他的提携，这封信也就是后来著名的《上枢密韩太尉书》。

　　嘉祐三年（1058年），出任宰相。

　　嘉祐六年（1061年），韩琦再提建储之事，认为“皇嗣者，天下安危之所系。自昔祸乱之起，皆由策不早定”，并与参知政事欧阳修等人再三苦劝，仁宗终于同意立堂兄濮安懿王赵允让之子宗实（赐名赵曙）为皇太子。

　　嘉祐七年（1062年）九月，韩琦封仪国公。

　　嘉祐八年（1063年）三月，宋仁宗病死。赵曙即帝位，是为宋英宗。英宗即位之初，因病由慈圣太后曹氏垂帘听政。皇太后思想守旧，一些宦官不断向太后说英宗坏话，致使两宫嫌隙萌生，关系颇为紧张。为了调解两宫矛盾，韩琦和欧阳修费了不少精力。韩琦、欧阳修进见太后，太后呜咽流泪，诉说自己的委屈，并说：“老身殆无所容，须相公作主！”韩琦说：“此病故耳，病已，必不然。子疾，母可不容之乎？”欧阳修也一道委婉劝说。见到英宗，英宗则又对韩琦说：“太后待我无恩。”韩琦劝慰道：“自古圣帝明王，不为少矣。然独称舜为大孝，岂其余尽不孝耶？父母慈爱而子孝，此常事不足道；惟父母不慈，而子不失孝，乃为可称。但恐陛下事之未至尔，父母岂有不慈者哉。”从此以后，两宫关系渐渐缓和。治平元年（1064年）五月，英宗病愈，在韩琦的劝说催促下，皇太后撤帘，降手书还政。闰五月，韩琦进右仆射，封魏国公。

　　韩琦身为宰相，却始终以边事为念，他曾多次就边防问题向英宗陈说方略，建议在河北、河东、陕西等路“籍民为兵”，以为“义勇”，三丁选一，于手背刺字，农闲练兵，战时防御，既可增强军事力量，也能减少冗兵军费。

　　治平三年（1066年）冬，英宗病重，再度建嗣问题表面化。韩琦进言说：“陛下久不视朝，愿早建储，以安社稷。”英宗点头同意，于是确立颍王赵顼为皇太子。治平四年（1067年）正月，英宗病死，赵顼即位，是为宋神宗。韩琦拜司空兼侍中。

　　神宗即位不久，御史中丞王陶弹劾韩琦，说他自嘉祐以来，专执国柄，君弱臣强，且“不赴文德殿押班”，专权跋扈。神宗知道王陶在诬告，罢了他的官职，但韩琦仍坚决辞职。神宗挽留不住，任命他为镇安、武胜军节度使、司徒兼侍中、判相州。韩琦辞退所授两镇，后改为淮南节度使。正在这时，宋守边大将种谔擅自对西夏发起突袭，一举攻占绥州（今陕西绥德），边界气氛骤然紧张，朝廷忧虑。韩琦在尚未赴任的情况下，又奉旨改判永兴军（今西安），经略陕西。朝中一些大臣认为绥州孤绝难守，主张放弃。韩琦坚决反对。一个月后，西夏国主李谅诈去世，战事暂告平息。