瞿式耜初希望永历帝返回全州，永历帝不听。然后他请请永历帝去桂林，永历帝才答应，不就武冈被攻破，永历帝由靖州逃走到柳州，瞿式耜再次请永历帝去桂林。十一月，清兵自湖南逼向全州，瞿式耜和何腾蛟领兵抵抗。不就梧州再次被攻破，永历帝这是在在象州，又要向南宁逃去。大臣最后力争，十二月才还桂林。

　　第三次是1648年（顺治五年、永历二年）二月，联明抗清的农民军将领郝永忠，在灵川战役中受挫，退到桂林，受到当地驻军的歧视，发生了所谓”二月兵变”，事态扩大了，郝永忠还派军官难为瞿式耜。以后，发展到不可收拾的地步。瞿式耜也只得退驻樟木港。

　　郝永忠请永历帝向西逃走。瞿式耜力争，永历帝不听。左右的侍卫都簇拥着永历帝赶紧离开，瞿式耜又争。永历帝说：”瞿爱卿只不过想为社稷尽忠。”瞿式耜为泣下沾衣。王甫独立离开，郝永忠随即大肆掠夺，杀太常卿黄太元。瞿式耜的家也被抢掠，家人拿出何腾蛟的令箭，才混出城去。日中，赵印选诸营从灵川赶到，也是掠夺一番，城内外遭受洗劫。郝永忠逃向柳州，印选等逃向永宁。

　　三月初瞿式耜回城，料理善后事宜，首先是安定人心，加强战备。督师何腾蛟带兵来保卫桂林。二十二日，清兵果然又一次进犯桂林。瞿式耜式耜和何腾蛟研究作战方略，指挥三路出击，将士奋不顾身，反复冲杀，清兵全面溃退。桂林几次转危为安，大大发定了民心，鼓舞了斗志。瞿式耜当时以大学士兼吏、兵两部尚书，力主调和主客，联合农民军共同抗清，又由于何腾蛟指挥得当，各路军队相互配合，取得了麻河、全州等几次大战役的胜利；降清将领金声桓、李成栋等先后反正，声势稍振。

　　1649年（顺治六年、永历三年）何腾蛟殉国后，瞿式耜式耜兼任督师时，还陆续收复靖州、沅州、武冈、室庆等府县。无奈南明里争权夺利，猜忌倾轧，甚至企图牵制瞿式耜；部队又长期战斗。得不到休整，大大削弱了战斗力。

　　留守桂林

　　1650年（顺治七年、永历四年）正月，南雄被清兵攻破。永历帝逃向梧州。不就全州再度陷落，严关失守，前线溃退下来的官军，沿途掳掠，秩序大乱。驻城将领不战而逃。瞿式耜气愤到极点，捶胸顿足说：”国家把高官厚禄给这些人，现在这般行径，可耻！可耻！”形势越来越坏，男女仆从也走散了。他的侍从武官备马请他出城暂，劝他说：”大人是国家栋梁，一身关系国家安危，突围出去，还可号召四方爱国志士，再干大事。”又说：”二公子（瞿玄销）经历千难万苦，从常熟赶来看大人，只需暂避一下，父子就能见面了。”瞿式耜挥挥手说：”我是留守，我没有守好这个地方，对不起国家，还顾什么子女！”整整衣冠，端坐在衙门里。 总督张同敞，从灵川回桂林，听说城里人已走空，只有瞿式耜没走。