夺取朝权
元兴元年（402年），司马元显下令讨伐桓玄，桓玄在京的堂兄桓石生密报给他。当时桓玄已封锁长江漕运，令东土饥乏，又因孙恩之乱未平，故以为司马元显无力讨伐，便一直在荆州等待时机，蓄势待发。然而收到桓石生的通报后，桓玄甚惧，打算坚守江陵。不过卞范之却劝桓玄出兵东下，以桓玄的威名和军力，令其土崩瓦解；反不应主动示弱于人。桓玄于是留桓伟守江陵，亲自率兵东下。桓玄初仍忧他抗拒朝命，害怕手下士兵都不会为他所用，然而过了寻阳仍未见朝廷军队，于是十分高兴，士气亦上升，移檄上奏司马元显之罪。桓玄到姑孰时，派冯该等击败并俘获豫州刺史司马尚之，并夺取了历阳（今安徽和县）。当时司马元显因畏惧，登船而未敢出兵，而刘牢之因担忧击败桓玄后会不容于司马元显，竟与其手下北府军向桓玄投降。桓玄逼近建康，司马元显试图守城但溃败。桓玄入京后，称诏解严，并以自己总掌国事，受命侍中、都督中外诸军事、丞相、录尚书事、扬州牧，领徐州刺史，加假黄钺、羽葆鼓吹、班剑二十人。
桓玄历数会稽王司马道子及其子司马元显的罪恶，流放司马道子到安成郡，数月后桓玄更派人杀死司马道子；又杀司马元显、庾楷、司马尚之和司马道子的太傅府中属吏。桓玄图除去刘牢之，先命他为会稽太守，令其远离京口。刘牢之意图反叛但得不到北府军将领支持，于是北逃广陵投靠广陵相高雅之，于途中自杀。司马休之、高雅之和刘牢之子刘敬宣于是北逃南燕。
图谋篡位
桓玄在三月攻入建康时就废除了元兴年号，恢复隆安年号，不久又改元大亨。及后，桓玄自让丞相及荆江徐三州刺史，以桓伟出任荆州刺史、桓修为徐、兖二州刺史、桓石生为江州刺史、卞范之为丹阳尹、桓谦为尚书左仆射，分派桓氏宗族和亲信出任内外职位。自置为太尉、平西将军、都督中外诸军事、扬州牧、领豫州刺史。另外又加衮冕之服，绿綟绶，增班剑至六十人，剑履上殿，入朝不趋，赞奏不名的礼遇。
四月，桓玄出镇姑孰，辞录尚书事，但朝中大事仍要咨询他，小事则由朝中桓谦和卞范之决定。自晋安帝继位以来，东晋国内战祸连年，人民都厌战不已。桓玄上台后，就罢黜奸佞之徒，擢用俊贤之士，令建康城中都一片欢欣景象，希望能过安定日子。不过很快，桓玄凌侮朝廷，豪奢纵欲，政令无常，故令人民失望。当时三吴大饥荒，很多人死亡，即使是富有的也是守着金玉财宝活活饿死家中，桓玄虽曾下令赈灾，但米粮不多，给予不足，纵然会稽内史王愉召还出外寻食的饥民回去领粮，还是有很多人在道旁饿死。
