通过这次上疏，申时行彻底明白了神宗的心意，那就是立朱常洵为皇储。申时行既想讨好神宗皇帝，赞同他废长立少，又怕此举得罪公卿大臣。想来想去，他决定采取首鼠两端的策略，在神宗面前赞同废长立少；在群臣面前，则装作恪守礼法，反对废长立少。

　　一些大臣见神宗不听劝谏，便把攻击的矛盾指向郑贵妃，颇多指斥。神宗见爱妃遭到贬斥，大为光火。申时行见状，献上一计：官员上疏言事，范围限定在自己的职掌内；不是职权范围的，不得妄言。各部各院的奏疏，都先交各部各院长官，由他们审查，合乎规定的，才准上呈皇帝。神宗对此妙计大加称赞。从此，没人再敢指斥郑贵妃了。

　　但群臣建议尽快立朱常洛为皇储的呼声不断，申时行也装模作样地上疏劝谏了几次。神宗不能不有所表示了。万历十八年，他下诏说："朕不喜鼓噪。诸臣的奏疏一概留中，是痛恨一些人离间朕父子。如果你们不再鼓噪，就于后年册立。否则，等皇长子十五岁以后再说。"申时行急忙戒告诸臣不要再鼓噪了。

　　第二年，工部主事张有德上疏，请订立册封仪式。神宗怒，诏令册立之事延期一年。内阁中也有疏上奏，请准备册立之事。当时，申时行适逢休假，主持内阁事务的许国出于对申时行的尊敬，上疏署名，把他列在首位。申时行闻知，密上一疏，说：“臣正在度假，那道奏疏实与臣无关。册立一事，圣意已定。张有德愚笨不谙大事，皇上自可决断册立之事，不要因一些小人鼓噪而影响大典。”这道密疏很快便传了出来，群臣们见申时行首鼠两端，大为气愤。给事中黄大效上疏，弹劾申时行表面上赞同群臣立朱常洛为皇储的建议，背地里却迎合皇上的心意，拖延册立一事，以邀皇恩。内阁中书黄正宾上疏，弹劾申时行排挤、陷害同僚。结果，黄大城、黄正宾两人被罢官。

　　然而，高压政策未能使大臣们退缩，御史邹德泳再次上疏，指斥申时行首鼠两端。申时行见群臣激愤，担心大祸临头，遂上疏辞官。神宗诏准，许他乘驿站的车马归乡。

　　寿终正寝

　　万历十九年八月，申时行回到了故乡长洲。这年，他年五十有七。他在老家度过了23年。万历四十二年，他年满八旬，神宗遣使存问。诏书到了申府大门，申时行咽气。神宗诏赠太子太师，谥号“文定”。