唐朝自德宗年间以来，对藩镇一直采取姑息的态度。很多节度使都是终身任职，拥兵自重，形成尾大不掉的态势。李吉甫针对这一弊病，加以改革。他在拜相后的一年多时间内，共调换了三十六个藩镇的节帅，使得节度使难以长期有效地控制某个藩镇。

出镇淮南

　　元和三年（808年），右仆射裴均交结权幸，欲求取宰相之职。当时朝廷正举行“直言极谏科”制举考试，有举子在考卷中抨击朝政，唐宪宗非常不满。裴均便指使党羽，称此事背后有宰相教唆，希望借此让李吉甫罢相。谏官李约、独孤郁、李正辞、萧俛等人上疏陈述原委，竭力为李吉甫辩白，唐宪宗这才怒气稍解。

　　李吉甫原本与窦群、羊士谔、吕温交好。窦群担任为御史中丞后，举荐羊士谔为侍御史、吕温为知杂事。李吉甫却恼怒他事先没有向自己禀报，不肯批准，引起窦群等人的怨恨。后来，李吉甫患病，让医士留宿在家中。窦群却抓捕医士，上书弹劾李吉甫，称他结交术士。唐宪宗查知实情，贬逐窦群等人。李吉甫知道自己树敌过多，便请辞相位，并推荐裴垍接任。同年九月，李吉甫出镇淮南（治今江苏扬州），授检校兵部尚书、中书侍郎、同平章事、淮南节度使。唐宪宗亲自在通化门为他饯行。

　　李吉甫在淮南三年，常上书议政，指陈朝政得失，论列军国利害。他率领民众修筑富人塘、固本塘、平津堰（在今江苏高邮）等水利工程，灌溉农田近万顷，还奏请朝廷，免去当地百姓数百万石欠租。

复居相位

　　元和六年（811年），裴垍因病罢相。宪宗遂将李吉甫从淮南召回，再次任命他为中书侍郎、同平章事，加授金紫光禄大夫、集贤殿大学士、监修国史、上柱国，进爵赵国公。他建议裁汰冗杂官吏，减低百官俸禄，以节省国家财政开支。唐宪宗采纳了他的建议，最终裁减内外冗官八百余人、冗吏一千七百余人。当时，宗室诸王居住在十六宅中，连女儿的婚姻都要由宦官掌管。诸王只能厚礼贿赂宦官，以求得到嫁女的目的。李吉甫奏知皇帝，唐宪宗遂封诸王之女为县主，命有司挑选门阀子弟加以婚配。

　　元和七年（812年），魏博节度使田季安病逝，其子田怀谏继任。李吉甫劝唐宪宗出兵征讨，并推荐薛平为义成节度使，欲趁机收复魏博镇（治今河北大名）。但唐宪宗因宰相李绛极力反对，最终没有采纳。李绛刚正不阿，唐宪宗为制衡李吉甫，特意擢其为相。二人常在御前争论，唐宪宗认为李绛耿直，常听从他的主张。后来，李吉甫又绘制《河北险要图》，呈献给唐宪宗。宪宗将地图挂在浴堂门壁上，每逢议论河北局势，都对李吉甫大加赞扬。

　　元和八年（813年），回鹘越过大漠，南攻吐蕃。朝廷得报，却认为回鹘表面声称讨伐吐蕃，真实意图是要入侵唐境。李吉甫道：“回鹘并未与朝廷断绝和好关系，南下目的不大可能是侵扰边境，我们只要加强戒备，则不足为虑。”他建议恢复自夏州至天德军之间的十一所驿站，以便传递边境军情，又征调夏州精骑五百人驻屯经略故城，以接应驿使，同时护卫党项部落。李吉甫又建议朝廷复置宥州，以防御回鹘，安抚党项。唐宪宗遂在经略故城重新设置宥州，隶属于绥银道，并征调鄜城九千神策军前往驻守。李吉甫又征调江淮地区的三十万件兵器与千余匹战马，补充给太原、泽潞两军，以加强唐朝北部边防。

暴病去世

　　元和九年（814年），淮西节度使吴少阳病逝，其子吴元济请求袭任。李吉甫认为淮西镇（治今河南汝南）深处内陆，四周又无党援，不宜效仿河朔三镇父死子继的惯例，主张趁机出兵夺取淮西。唐宪宗赞同他的意见，便让他策划征伐淮西之事。

　　同年十月，李吉甫暴病去世，时年五十七岁。唐宪宗闻讯伤悼，派宦官前去吊唁，在按惯例馈赠之外，又从内库拿出绢帛五百匹以抚恤其家属，并追赠他为司空。太常博士为李吉甫拟谥号为敬宪，度支郎中张仲方却表示反对，认为谥号过于美化。宪宗大怒，贬斥张仲方，赐李吉甫谥号为忠懿。

家庭成员

父亲：李栖筠，曾任御史大夫，封赞皇县子。兄长：李老彭，曾任侍御史。儿子：李德修，历任膳部员外郎、舒湖楚三州刺史。儿子：李德裕，唐武宗朝宰相，官至太尉，封卫国公。