贞观二十年（646年），长孙无忌与太子太傅房玄龄、太子太保萧瑀一同辞去三师官职。贞观二十一年（647年），长孙无忌又遥领扬州都督。贞观二十二年（648年），中书令马周病逝。唐太宗任命长孙无忌为检校中书令，并主持尚书省、门下省事务。

辅佐高宗
　　贞观二十三年（649年），唐太宗病逝于行宫翠微宫，遗命长孙无忌与褚遂良辅政。太子李治悲痛欲绝，抱着长孙无忌的脖子痛哭。长孙无忌请李治处理政事以安内外，李治仍哀哭不止。无忌道：“陛下将宗庙社稷交付殿下，您怎能只知哭泣？”他秘不发丧，并让李治迅速赶回长安。六月，太子李治继位，是为唐高宗。长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品，仍兼任扬州都督，主持朝政。当时，长孙无忌以元舅的身份辅政，每有进言，唐高宗都优先采纳。曾有洛阳百姓李弘泰诬告长孙无忌谋反，高宗立即下令将其处斩。

　　永徽四年（653年），唐高宗命长孙无忌审理房遗爱谋反案。吴王李恪名望素高，且与长孙无忌有旧怨。长孙无忌欲借机诛杀李恪，以绝众望，便诬称李恪也参与谋反。二月，房遗爱等人被处斩。李恪也被赐死，死前大骂：“长孙无忌窃弄威权，陷害良善，祖宗有灵，必让其宗族覆灭。”江夏王李道宗、驸马都尉执失思力因与长孙无忌不和，也被流放岭南。

　　永徽五年（654年），唐高宗欲废黜王皇后，立武昭仪（武则天）为皇后。他担心大臣不从，便与武则天到长孙无忌家中饮宴，赏赐金宝缯锦十车，又任命无忌的三个庶子为朝散大夫，并以皇后无子来暗示无忌。长孙无忌却假装不明白高宗的意思，顾左右而言他。高宗怏怏而归。后来，武则天的母亲杨氏多次到长孙无忌家中请求，礼部尚书许敬宗也加以劝说，但都被无忌正色拒绝。

　　永徽六年（655年），唐高宗决定废后，召长孙无忌、李勣、于志宁、褚遂良入内殿商议。李勣称病未去，于志宁噤不敢言，褚遂良则激烈反对。长孙无忌虽未明言反对，但却在一定程度上支持褚遂良。但唐高宗最终还是将王皇后废为庶人，改立武则天为皇后。武则天因长孙无忌接受赏赐却不肯支持自己，对他怀恨在心。

被贬遇害
　　显庆四年（659年），许敬宗指使人向高宗呈奏密章，称监察御史李巢勾结长孙无忌，图谋造反。唐高宗便命许敬宗与侍中辛茂将一同审查。许敬宗奏道：“长孙无忌谋反已露苗头，我担心他知道事情暴露，会采取紧急措施，号召同党，必成大患。希望陛下能果断处理，尽快拘捕。”

　　唐高宗哭道：“我怎忍心给舅舅判罪，后代史官会怎么看待我？”许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例，宽慰高宗，又引“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。唐高宗也不与长孙无忌对质，便下诏削去他的官职和封邑，流徙黔州，并让沿途州府发兵护送。长孙无忌的儿子都被罢官除名，流放岭南。

　　同年七月，唐高宗又让李勣、许敬宗复审长孙无忌谋反案，许敬宗命中书舍人袁公瑜到黔州审讯无忌谋反罪状。袁公瑜一到黔州，便逼令长孙无忌自缢。长孙无忌死后，家产被抄没，近支亲属都被流放岭南为奴婢。

　　上元元年（674年），唐高宗追复长孙无忌官爵，命其孙长孙元翼承袭赵国公爵位，并将他陪葬昭陵。

参考资料：

1、《旧唐书·长孙无忌传》

2、《新唐书·长孙无忌传》

3、《资治通鉴·唐纪十二》

4、《资治通鉴·唐纪十三》

5、《资治通鉴·唐纪十五》

主要成就

　　长孙无忌曾主持修定《唐律疏议》，奠定唐朝两百多年的律法根本。　　《唐律疏议》继承魏晋南北朝以来的立法成就，创造性的于律条之后附上注疏，使得“疏在律后，律以疏存”，是中国法制史上的立法典范。它贯彻“先存百姓”的指导思想及“安人宁国”的治国方针，使立法宽平，顺乎历史潮流，因而促进了唐初封建经济迅速恢复与发展，对后世立法如《宋刑统》、《大明律》、《大清律例》等都有深远影响。