三月，马援率军进驻壶头。蛮兵据高凭险，紧守关隘。水势湍急，汉军船只难以前进。加上天气酷热难当，好多士兵得了暑疫等传染病而死。马援也身患重病，部队陷入困境。马援命令靠河岸山边凿成窟室，以避炎热的暑气。虽困难重重，但马援意气自如，壮心不减。每当敌人登上高山、鼓噪示威，马援都拖着重病之躯出来观察瞭望敌情。手下将士深为其精神所感动，不少人热泪横流。

身死蒙冤
　　但耿舒却在此时写信给其兄好畤侯耿弇，告了马援一状：“前次我上书建议当先进攻充县，粮虽难运而兵马得以展开使用，军人数万争先奋进。今困在壶头不得进，大众忧郁将死，实可痛惜。前次到临乡，贼无故自己到来，当时如果乘夜攻击，就可消灭掉。伏波用兵像西域的贾胡，到一处后就止步不前，因此失利。今果然困于疾疫，都如我所预言的一样。”耿弇收到此信，当即奏知刘秀。刘秀就派虎贲中郎将梁松去责问马援，并命他代监马援的部队。梁松到时，马援已死。梁松旧恨难消，乘机诬陷马援。刘秀大怒，追收马援新息侯印绶。
　　梁松对马援素有怨恨，原因比较复杂。一是马援写信告诫晚辈，梁松曾受到牵累。
　　马援当年南征交趾，在前线听说侄儿马严、马敦到处乱发议论，讥刺别人，而且跟一些轻狂不羁的人物结交往来，便立即写信劝诫他们。信中举杜季良之例。杜季良当时正任越骑司马，他的仇人以马援此信为据，上奏章控告他，说他：“行为轻薄，乱群惑众，伏波将军从万里外写信回来以他训诫兄子，而梁松、窦固与之交往，将煽动轻佻虚伪，败乱我中华。”刘秀览此奏章，把窦固、梁松召来严加责备，并且把奏章和马援的信给他们看。二人叩头流血，才免去罪过。结果杜季良被罢官，龙伯高则被升任零陵太守。
　　当初南征交趾时，马援常吃一种叫薏苡的植物果实。这薏苡能治疗筋骨风湿，避除邪风瘴气。由于当地的薏苡果实硕大，马援班师回京时，就拉了满满一车，准备用来做种子。当时人见马援拉了一车东西，以为肯定是南方出产的珍贵稀有之物。于是权贵们都希望能分一点，分不到便纷纷议论，说马援的坏话。但马援那时正受刘秀宠信，所以没人敢跟皇帝说。马援死后，有人上书说马援曾搜刮了一车珍珠文犀运回。马武、侯昱等人也上表章，说马援确曾运回过一车珍稀之物。刘秀更加愤怒。
　　马援的家人不知皇帝为何如此震怒，不知马援究竟身犯何罪，惶惧不安。马援的尸体运回，不敢埋和原来的坟地，只买了城西几亩地，草草埋葬在那里。马援的宾朋故旧，也不敢到马家去吊唁，景况十分凄凉。葬完马援后，马援的侄儿马严和马援的妻子儿女们到朝廷请罪。刘秀拿出梁松的奏章给他们看，马援夫人知道事情原委后，先后六次向皇帝上书，申诉冤情，言辞凄切。刘秀这才命令安葬马援。
　　前任云阳令朱勃也上书为马援鸣不平。
　　公元60年（永平三年），马援的女儿被立为皇后。汉明帝在云台图画建武年间的名臣列将，为了避椒房之嫌，单单没画马援。东平王刘苍观看图像时，问明帝道：“为什么不画伏波将军的像呢？”明帝笑而未答。
　　公元74年（永平十七年），马援夫人去世，朝廷方才为马援聚土为坟，植树为标记，建筑祠堂。78年（建初二年），汉章帝派五官中郎将持节追加策封，谥马援为忠成侯。

后世地位

　　公元782年（唐建中三年），礼仪使颜真卿向唐德宗建议，追封古代名将六十四人，并为他们设庙享奠，当中就包括“伏波将军新息侯马援”。
　　公元1083年（北宋元丰六年），宋神宗追封马援为忠显王。
　　公元1120年（宣和二年），宋徽宗封马援为忠显佑顺王。
　　公元1123年（宣和五年），宋室依照唐代惯例，为古代名将设庙，七十二位名将中亦包括马援。
　　北宋年间成书的《十七史百将传》中，马援亦位列其中。