相争汉中
　　公元215年（建安二十年）三月，曹操见刘备已取得益州，而汉中是益州门户，“若无汉中，则无蜀矣”，刘备必然要攻取汉中。于是曹操抢先一步，率十万大军亲征汉中张鲁。五月，攻克河池，斩氐王窦茂；七月，曹操大军进至阳平关（今陕西勉县西北）。张鲁听说阳平关失守、逃往巴中。曹操进军南郑，尽得张鲁府库珍宝。十一月，张鲁出降曹操，汉中遂为曹操所有。
　　公元217年（建安二十二年）春，曹操再次南征，率军猛攻濡须口，击败孙权，孙权派都尉徐详求降，曹操同意，并允诺重新结为姻亲。
　　曹操主力退出汉中后，刘备向汉中发动进攻。
　　公元218年（建安二十三年），刘备亲率大军进至阳平关，夏侯渊等人与刘备夹关对峙，曹军多次击退刘备军猛烈攻势。七月，曹操亲率大军赶往关中，坐镇长安，以便随时指挥汉中战局。同时，边塞硝烟再起，曹操命曹彰、田豫北征，大破乌桓鲜卑联军。
　　公元219年（建安二十四年）正月，刘备自阳平关南渡沔水（今汉水），依山而进，驻军于定军山（今陕西勉县东南），夏侯渊出兵与刘备争夺地势，被黄忠斩杀，曹军大败。之后，曹操亲率大军来夺汉中，但是刘备坚壁不出，曹军与刘备军相距数月，无利，遂放弃汉中。

襄樊会战
　　公元219年（建安二十四年）七月，曹操刚刚从汉中撤出，刘备大将关羽就从荆州向他的东南防线襄、樊一带发动了进攻。曹操闻知，立刻派大将于禁率兵往救樊城。八月，关羽乘洪水泛滥之机，擒于禁，斩庞德，乘势进军，将樊城围住。时樊城曹军只有数千人，城被水淹，水面离城楼仅有数尺，曹仁率军死守。曹操又派徐晃领兵去救樊城。十月，曹操从关中赶到洛阳，亲自指挥救援樊城。
　　孙权因关羽处其上游，不愿意让关羽势力发展，且他早有攻取荆州之心，于是联结曹操，准备以大将吕蒙偷袭荆州要地江陵。曹操接到书信后，将这一消息通知曹仁，命他继续坚守，自己进至摩陂（今河南郏县东南），临近指挥，又派兵十二营增援徐晃，命他反击关羽。经过恶战，关羽大败而走。不久，吕蒙偷袭江陵得手。关羽撤往益州，路上被孙权军擒杀，孙权将关羽的首级送到许昌，曹操以诸侯之礼安葬。襄樊战役结束。