隆庆四年（1570年），正月初一，王世贞作诗感怀，有白首之叹。二月，王世贞行至常熟，忽然生病，当时他的母亲郁氏正在送他弟弟王世懋赴任礼部仪制曹郎，见王世贞生病，心情惶恐不安，强留王世贞就医。王世贞上疏求致仕。同时王世贞的母亲郁氏患脾疾。王世贞的求退疏未被允许。六月，王世贞赴山西按察使任，到达时已经逾期。八月，王世贞监试山西乡试。十月，王世贞监试山西武举乡试。王世贞得知妾李氏或高氏病亡，同时知道母亲病重消息，上疏告假。王世贞到达泽州时，获知母亲郁氏讣告，连夜急奔回家。

　　隆庆五年（1571年），五月望日，王世贞的《尺牍清裁》一书增至六十卷，并作序。

万历时期
　　万历元年（1573年），二月，王世贞接到湖广按察使任命。六月初七，王世贞赴任。九月，王世贞接到改任广西右布政使的任命，感到行止无定，于是王世贞上疏请求致仕。十月，王世贞监试湖广武举乡试。十一月，王世贞到达广西。

　　万历二年（1574年），三月，王世贞抵京。九月，王世贞被任命为都察院右佥都御史督抚郧阳。

　　万历三年（1575年），正月十五日，王世贞到达郧阳。四月，王世贞上疏请撤荆州府二卫班军远戍者半数，以防卫本府，并商军饷事宜。五月，地震，王世贞上《地震疏》。六月，王世贞上疏请为已故南京兵部尚书原为补谥号，朝廷不许。十月，王世贞听说谢榛卒，写诗挽之。

　　万历四年（1576年），五月，王世贞上《议处本镇军饷以资边用改添实力以固地方疏》申言兵饷事宜。张居正妻弟王生欺辱江陵知县，王世贞奏请严惩不贷，并致书张居正。张居正心怀不满，二人产生嫌隙。六月，张居正迁王世贞为南京大理寺卿。秋，湖广乡试，作《湖广乡试录后序》。九月，张居正发动吏部夺王世贞俸禄。十月，张居正指使刑科都给事中弹劾王世贞，使王世贞回籍听用。

　　万历五年（1577年），九月，王世贞结识胡应麟，二人相见恨晚。

　　万历六年（1578年），八月，朝廷起用王世贞为应天府府尹，王世贞上疏请致仕。十月，王世贞还没赴任。南京兵科给事中王良心，福建道御史王许之弹劾王世贞，又被朝廷下令回籍听用，王世贞上疏申辩。