嘉靖二十三年（1544年），王世贞参加会试落榜。同年，王世贞娶妻魏氏。

　　嘉靖二十四年（1545年），王世贞的父亲出差顺道回家。弟弟王世懋生病。注《亡弟中顺大夫太常寺少卿敬美行状》。王世贞的大女儿出生，此女后来嫁给了华叔阳。（注：华叔阳，字起龙，无锡人，学士华察之子，隆庆二年进士。）

　　嘉靖二十五年（1546年），冬，王世贞作诗《丁未计偕将出门夕》然后赴京再次参加会试。在途中王世贞又作诗《计偕途中四绝句》。

　　嘉靖二十六年（1547年），王世贞参加春闱，中会试第八十二名。三月三日与友人一同出游，作诗《水调歌头》。王世贞中进士二甲第八十名，考试官为掌詹事府吏部左侍郎翰林院学士孙承恩和吏部左侍郎翰林院学士张治。父亲对王世贞谆谆道：士重始进，即名位当自致，毋濡迹权路。在随后的馆选庶吉士，翰林院有人指点王世贞执文于大学士夏言门下，但王世贞耻于干谒，拒绝参加本次选馆。（注：丁末成进士，会选馆，举主讽公贽文于夏学士，公耻于干谒，谢之。）四月，王世贞隶大理寺左寺。八月，王世贞的外祖父郁遵病卒。

　　嘉靖二十八年（1449年），中秋，王世贞与李攀龙、李孔阳、谢榛赏月论诗。

　　嘉靖二十九年（1550年），二月，王世贞的好友王宗沐出任广西学政，他作序相赠。

　　嘉靖三十年（1551年），三月，通州都察院公廨失火，王世贞的父亲王忬被罚俸三个月。秋，王世贞升为刑部员外郎。

　　嘉靖三十一年（1552年），正月，父亲王忬出抚山东，李攀龙作诗相送。王世贞的爱子果祥早夭，悲痛不绝。七月，王世贞以刑部员外郎出使案决庐州、扬州、凤阳、淮安四地。王世贞先后娶妾李氏、高氏。

　　嘉靖三十二年（1553年），四月，父亲王忬巡抚海防事宜。王世贞启程赴京师，迁升为刑部郎中。王世贞的妹妹王氏嫁太学生张希九。

　　嘉靖三十三年（1554年），六月，王世贞的父亲王忬改任右副都御史，巡抚大同。十一月，王世贞的父亲王忬升兵部右侍郎兼右佥都御史。

　　嘉靖三十四年（1555年），三月，王世贞的父亲王忬进兵部左侍郎，总督蓟辽、保定。秋，王世贞的弟弟王世懋乡试落榜。十二月，王世贞受命察北直隶狱事。王世贞被推为督学副使，但被严嵩所阻止。