永和二年（346年）十一月，桓温上疏朝廷，请求伐蜀，但未等朝廷回复，便与征虏将军周抚、辅国将军司马无忌率军西进。他命袁乔率二千人为前锋。朝廷得知后，忧虑不已，认为他兵力过少，又深入险要偏远的蜀地，担心他最终会兵败而回。唯有刘惔认为桓温必能灭蜀。
永和三年（347年）二月，桓温兵至青衣（今四川名山北）。李势命将领李福、昝坚率大军赶赴合水，以抵御晋军。汉军诸将欲在江南设伏，昝坚却从江北鸳鸯琦渡江，向犍为（今四川彭山东）开进，结果与晋军异道而行。同年三月，桓温兵至彭模（今四川彭山东南），留下参军周楚、孙盛看守辎重，自己亲率步兵直趋成都。李福回军袭击彭模，被孙盛等人击退。而桓温则三战三胜，击败李权等部汉军，进逼至成都城下。
昝坚赶到犍为，未遇晋军，便从沙头津（今四川新津南）渡江还军，却得知晋军已攻至成都城外十里陌，因此不战自溃。李势只得集结所有兵力，在成都城外的笮桥与晋军决战。当时战况惨烈，晋军前锋失利，参军龚护战死，汉军的箭矢甚至射到了桓温的马前。诸将皆惧，意欲退兵，而鼓吏却在这时误击前进鼓。袁乔乘势督促军士奋战，终于反败为胜，大败汉军。桓温趁胜攻入成都，并焚毁小城。李势乘夜逃走，远遁九十里，最终决定投降。桓温接受投降，将李势送往建康。成汉政权至此灭亡。
桓温平蜀后，在当地举任贤能，援引贤才为己用，将成汉旧臣王誓、王瑜、邓定、常璩等人辟为参军，成功安抚蜀地。但王誓、邓定不久便举兵叛乱，最终都被晋军讨平。桓温在蜀地留驻一个月，便班师返回江陵（今湖北江陵）。
永和四年（348年），朝廷封赏平蜀之功，欲封桓温为豫章郡公，却被尚书左丞荀蕤劝止。最终，桓温被封为征西大将军、开府仪同三司、临贺郡公。
逼废殷浩
平蜀之战使得桓温声名大振，朝廷忌惮不已，担心他日后难以控制。会稽王司马昱只得让扬州刺史殷浩参与朝政，以期能对桓温有所抑制。桓温虽有不满，但因熟知殷浩为人，知其难有作为，对此并不担心。当时，桓温治下有八州之地，自行招募军卒、调配资源，逐渐形成半独立状态，渐露不臣之心。朝廷对他已不能征调如意，但求羁縻而已。因国中无事，君臣尚能相安。
