反佛辩论
南北朝是佛教兴盛的时代，轮回报应的宗教思想，存在于社会的各个角落。齐竟陵王萧子良，精信佛教，常聚会名僧，讲论佛典；同时在京都鸡笼山西邸官舍礼贤纳士，交游宾客，聚会文学名士。萧衍、沈约等“竟陵八友”，以及范缜等仕人，都游于其门。这些名士多为佛门信徒，笃信因果报应，唯有范缜对这此嗤之以鼻，大唱反调，盛称无佛。
永明七年（489年），以竟陵王萧子良为首的佛门信徒与范缜展开了一场大论战。萧子良问范缜说：“你不信因果报应说，那么为什么会有富贵贫贱之分？”范缜答道：“人生如同树上的花同时开放，随风飘落，有的花瓣由于风拂帘帷而飘落在厅屋内，留在茵席上；有的花瓣则因篱笆的遮挡而掉进粪坑中。殿下就犹如留在茵席上的花瓣，下官就是落于粪坑中的花瓣。贵贱虽然不同，但哪有什么因果报应呢？”萧子良不以为然，但驳不倒范缜这番有理有据的答辩，无言以对。
经过这次交锋后，范缜认为有必要将自己的观点加以系统整理和阐述，于是写出了《神灭论》一文，提出“形存神存，形谢神灭”的无神论观点。《神灭论》抓住了时弊，击中了佛教的痛处。甫一问世，士林争相传抄，朝野一片哗然。萧子良调集众僧名士，软硬兼施，轮番围攻范缜。
佛门信徒太原名士王琰，借儒家孝道为武器，撰文立著，企图让范缜无法回答，就带着嘲讽的口吻说：“哎呀！范先生，你竟然不知道你祖先的神灵在什么地方！”范缜则反问：“哎呀！王先生，你既然知道你祖先的神灵在什么地方，怎么不自杀去追随祖先的神灵呢？”这一反问，倒使王琰哑口无言，败下阵来。由于难以辩倒范缜，萧子良便打算用权利来拉拢，就派名士王融到范缜那儿，企图用官位利诱，范缜不为所动。
坎坷晚年
齐明帝建武中叶（494年—498年），范缜出尚书省，迁领军长史，改任宜都太守，仍坚持神灭论，不信鬼神。辖境夷陵（今湖北宜昌）有伍相庙、唐汉三神庙、胡里神庙，当地人笃信三庙有神灵，经常祭祀。范缜在任期间，下令断其香火，严禁祭祀活动。其后不久，因母亲去世，范缜辞官守丧，自此至梁初，他一直未出仕任官，居住在南州。
南北朝：范缜
修竹苞生兮山之岭。缤纷葳蕤兮下交阴。木茏丛兮巍峨。
川泽泱漭兮云雾多。悲猿鸣噪兮啸俦侣。攀折芳条兮聊停伫。
夫君兮不还。蕙华不凋残。岁晏兮忧未开。草虫鸣兮凄凄。
萧兮森兮玄涧深。怅徬徨兮沈吟。纷纷庵薆。穷岩穴兮。
熊窟幽林。杳冥兮吁可畏。嵚崟兮倾欹。飞泉兮激沫。
散漫兮淋漓。弱萝兮修葛。互蔓兮长枝。绿林兮被崖。
随风兮纷披。猛兽兮封狐。眈眈兮视余。扶藤兮直上。
岩岩兮嶷嶷。霏霏兮敷敷。赤豹兮文狸。攀腾兮相追。
思慕公子兮心迟迟。寒风厉兮鸱枭吟。鸟悲鸣兮离其群。
公子去兮亲与亲。行露厌浥兮似中人。