出任云贵和闽浙总督
　　道光十九年十二月（1840年1月）清政府调邓廷桢任云贵总督，旋改调两江总督，尚未到任，又因陕西道监察御史杜彦士奏报福建禁烟和海防需加紧查办，改调邓廷桢任闽浙总督。并特派吏部右侍郎祁隽藻、刑部左侍郎黄爵滋查办，“并筹图防守事”。
　　邓廷桢由广东到福建，积极加强海防建设。他与祁隽藻、黄爵滋等根据福建海岸地形的特点，研究、决定在厦门岛南部突出海面的胡里山，建起一道五百丈的石壁，并于石壁后建筑营房、建筑灵活实用的炮墩。在厦门岛安置了一百门铁炮，又在对面的鼓浪屿、屿仔港等处安置一百六十余门铁炮。还调动漳州、同安、兴化、延平陆路兵勇协同防守，大大提高了福建厦门岛一带的海防能力，把他从广东购置的十四门洋炮也都使用上。英国侵略者称之谓“长列炮台”。他们还制定了新的海防章程，责成水陆师共同负责，在海面夹攻或配合夹击来犯的英国武装商船和兵船，并围追堵截内地鸦片贩，遏制他们与英国鸦片贩子的勾结倒卖鸦片的活动。邓廷桢在查禁鸦片的同时，还惩办了漳州、泉州等地使用进口洋钱和私自化银铸钱的罪犯。
　　在闽浙总督任内，邓廷桢鉴于福建、浙江军备松弛，防御能力单薄，海防不严，特下了一番大功夫进行整顿。抽调了熟悉海防形势、水性的水师官兵，又招募了大批水勇加强防范措施。他一边在泉州招募兵勇加强训练，一边注视着浙江海防的变化，并准备亲自往浙江督战，以后因道光皇帝另派钦差大臣伊里布赴浙江办理军务而作罢。邓廷桢在广东和福建查办鸦片，推动禁烟运动和建设海防方面都作出了成绩。然而，英、美鸦片贩子在其本国资产阶级政府支持下进行武装挑衅，蓄意破坏禁烟运动，加以国内投降派和内地鸦片贩子设置重重障碍，以致邓廷桢等未能达到杜绝鸦片贸易，根除鸦片输入的目的。

忠臣报国无门
　　道光二十年九月初三日（1840年9月28日），在投降派的陷害下，道光皇帝下令革了林则徐和邓廷桢的职，派琦善为钦差大臣并接替林则徐为两广总督，令邓廷桢立即由闽浙总督任内折回广东听候处理。轰轰烈烈的禁烟运动到此实已告终。
　　琦善在与义律谈判的过程中，曾以厦门、香港是否可以让给英国作商埠事与邓廷桢商议，邓廷桢极力反对，他说：“厦门全闽门户，夷居厦门可以窥内地，且澎湖、台湾之在厦东者，声势为所隔绝，不得联络，其害至深，固万无许理。即香港亦在粤洋中路之中，外环尖沙嘴，裙带二屿，夷船常藉以避风浪，垂涎久矣，今一朝给与，彼必筑建炮台，始犹自卫，继且入而窥伺，广东货船鳞泊黄埔，辎重在焉，其白黑夷之居吏馆者以千百计，皆香港应也，与之良非所便”。
　　道光二十年十二月十五日（1841年1月7日）义律突然袭击沙角、大角炮台，虎门第一道防线被突破。邓廷桢和林则徐此时虽都已革职，但出于爱国之心，他们又亲自到两广总督署敦促琦善派兵支援，琦善竟以“无话商量”而置之不理。
　　道光二十一年四月（1841年）道光皇帝颠倒是非，谴责邓廷桢在广东任职多年，懈惰因循，不加整顿，所设排练空费钱粮，全无实用，以致虎门之役不能抵挡。对他从重处理，发配伊犁以效力赎罪，直到道光二十三年（1843年）闰七月才被召回，赏三品顶戴任甘肃布政使，派他到银川、洮陇、酒泉等地勘察荒地。邓廷桢认真勘察，查出荒熟地一万九千四百余亩，番灵地一千五百余顷，宁夏马厂归公地一百多顷⑧。熟地升科，荒者招垦，被赏二品顶戴。道光二十五年 （1845年）调任陕西巡抚，署理陕甘总督，后又回任陕西巡抚。在此期间，他始终与林则徐保持着联系。道光二十六年三月二十日（1846年4月15日）病死于任内，终年七十一岁。

纪念地

　　邓廷桢墓在东郊仙鹤门外红旗农牧场邓家山麓，墓背依灵山，正对钟山，周围松竹环抱，1982年列为江苏省文物保护单位。省里拨专款，南京市文保部门和栖霞区文化局精心组织设计、施工，维修后的邓廷桢墓，墓冢为水泥质，呈半圆形；墓前立有石碑，正面刻：“清两广闽浙陕甘总督邓廷桢之墓”，背刻：“重立碑记”，叙记邓廷桢的简历和功绩。