1915年11月，蔡锷秘密离京赴津，旋以治病为名东渡日本，后经台湾、香港、越南，于12月19日抵达昆明。在民主革命志士云集的云南军队中，从8月中旬“筹安会”成立时起，中下级军官就积极活动，酝酿发动讨袁起义。1915年9月11日以后，以唐继尧为首的团以上军官，又多次举行秘密会议，确立了护国讨袁的战略决策，并着手进行战争准备工作。蔡锷抵达昆明，加速了云南反袁武装起义的爆发。

　　1915年袁世凯称帝，他由北京潜回云南，与唐继尧等人于12月25日宣布云南独立，组织护国军，发动护国战争。蔡锷任护国军第一军总司令，唐继尧为云南军政府都督，组成护国军三个军，分别从四川，湘西和广西三个方向出师讨袁。蔡锷为第一军总司令，率4个梯团（旅）约8000人入川，拟对川边敌军突然袭击，出奇制胜，夺占叙州（今宜宾）、泸州诸要地，再北攻成都、东取重庆，尔后挥师东下，会师武汉。

　　四川战役

　　1916年春率部在四川纳溪、泸州一带击败优势袁军，迫袁取消帝制。袁死后蔡任四川督军兼省长。

　　蔡锷组织指挥的四川战役，是护国军在大洲驿休整数日，士气复振，蔡锷决定对敌反攻。这次反攻，无论是在制定计划，组织协同，还是实施指挥诸方面，都有条不紊，果断坚决，在整个护国战争中，堪称精彩的一幕。3月16日，蔡锷令右翼赵又新梯团自白节滩经双合场进攻纳溪侧背，为主攻；中路顾品珍梯团一部由渠坝驿沿叙永河向纳溪正面佯攻，朱德，张煦两支队从侧翼向兰田坝迂回前进，阻击泸州援纳之敌，刘存厚师进攻牛滚场，威胁江安守敌，掩护主力攻纳。17日，几路部队同时向敌发起进攻，连战皆捷，朱德一路甚至挺进到距泸州仅几公里的地方。敌人退到纳溪外围组织环形防御。蔡锷见各路进展缓慢，恐合江之敌抄袭后路，遂于24日令各路军队撤出战斗，退回出发地。经此一战，敌主力“第七师将校伤亡殆尽，士兵损失过半，已无再战能力。”

　　护国军以弱于敌人的兵力，在饷弹两缺，后方接济时断的情况下，与号称精锐的北洋军奋战数月，虽没有夺占泸州，却牵制住了敌军主力，阻止了敌军的推进，有力地配合了其它方向军队的行动，推动了全国反帝制运动的发展壮大。1916年3月22日，袁世凯被迫宣布取消帝制。泸州前线总司令张敬尧，见胜利无望，也在1916年3月31日与蔡锷达成停战协议。