景泰元年（1450年），复官不久的薛瑄奉命前往四川，协助巡抚佥都御史李匡平息川西苗彝作乱。期间，他亲自到各处察看民情，发现当地贪官割剥、横征暴敛，致使百姓生活困苦，冤抑难申，作乱主要由此引起。于是，他在作乱平息之后，便立即向朝廷奏本说：“番川远夷，但当羁縻之，不宜责以贡赋。”他列举事实说明苗彝等少数民族地区民力已竭，财力已尽，只有减少贡赋，才可不生变故。但朝廷对这一建议不置可否。一气之下，他便向朝廷提出了辞官还乡的请求。

　　景泰四年（1453年），全国发生大饥荒。苏州、松江一带民众纷纷向富户借粮。但富户们乘人之危，大抬粮价，囤积居奇，吝而不借。为此激起民怨，便发生了民众群起抢富户粮食、烧富户房子的事件。朝廷派太保王文前往查处，王为了表功，一下便查抄平民五百余户，捕得两百余人，并以谋反罪将其全部解京，奏请一齐问斩。不少大臣都认为这是一宗大冤案，但慑于王文权势却不敢提出异议，只有薛瑄向朝廷奏章辨冤。王文怒对别人说：“此老倔强犹昔！”但薛瑄却庄重地表白道：“辨冤获咎，死何憾焉！”最后经都察院官吏勘实，只严惩了为首者三四人。

　　入阁回乡

　　天顺元年（1457年）春，年已六十九岁的薛瑄得到了朝廷的重用，被任命为礼部左侍郎兼翰林院大学士，入内阁参与机务。起初，他还踌躇满志地想为朝廷效力，每逢朝廷召见，都能坦诚直言，献计献策，屡次就行王道、重贤才、用群策等，陈述了自己的主张。但不久他便发现英宗皇帝平庸无能，对朝臣乱政束手无策，置正确意见于不顾，屈杀忠臣于谦，并令从南国购买狮子，玩物丧志。从此，他对振兴朝政已毫无信心，想到还是“见几而作”，致仕还乡为好。于是便以老病为由接连上章，获得允准后，第四天便离开京师，踏上归程。这时，他高兴地说：“我所推崇的道学思想可以顺利地弘扬了！”

　　薛瑄在致仕还乡以后的日子里，一面聚众讲学，一面进一步深钻细研正心复性理论，并进行更加严格的自我修养，使之达到了更高的境界。

　　安然逝世

　　天顺八年（1464年）六月十五日（7月19日），薛瑄忽觉身体不适，遂将所写文稿作了一番整理，之后伏案写诗道：“土炕羊褥纸屏风，睡觉东窗日影红。七十六年无一事，此心唯觉性天通。”通字尚未写完，薛瑄便与世长辞，时年七十六岁。薛瑄逝世后，朝廷遣使谕祭，并命有司为其办理丧事。次年春又颁下《奉天诰命》，根据薛瑄生前的功绩，赠他为资善大夫、礼部尚书，谥号“文清”。